无创基因产前检测之争_4F482 未知 2022-11-24 09:59

璐璐的染色体核型分析报告单。 新京报记者 赵蕾 摄

2017年6月16日,云南省昆明市,华大基因入驻云南建立首个高通量基因检测医学检验服务机构。 图/视觉中国

该技术在多地陷入未检测到唐氏儿纠纷;国家卫健委表示此技术在340家医疗机构开展,仍存在假阴性和检测失败病例

两年前,38岁的杨柳二胎女儿璐璐出生,体重8斤,不哭不闹,像只安静的布娃娃。杨柳甚是喜爱。

这场喜悦持续了42天。随后,璐璐被诊断为唐氏综合征。像是被拽进了一场噩梦,杨柳没再睡过好觉。她左思右想,将产下唐氏儿(唐氏综合征儿童)的根源指向了医院和无创基因检测技术(以下简称无创基因)。

7月13日,一篇《华大癌变》的报道在网络发酵,文中讲述湖南长沙某位母亲,质疑以华大基因为代表的无创基因技术未能起到筛查作用。

无创基因检测技术在国内推行的第8年,该技术被推到舆论的风口浪尖。国家卫生健康委员会(以下简称国家卫健委)告诉新京报记者,此项技术已在340家具有产前诊断技术的医疗机构开展,根据国内外临床研究结果表明,仍存在假阴性和检测失败病例。广大孕妇应提高自我保健意识,正确认识各类产前筛查与诊断技术的效果和局限性。

未检测到的唐氏儿

二岁三个月的璐璐看起来并无异样,是个漂亮的小女孩。仔细观察,才注意到她总是毫无目的地到处乱爬,把抽纸盒内的餐巾纸一张张抽出来往嘴里塞。杨柳上前呵斥,璐璐只会用双手不停敲打地板,嘴里号叫着,在她脸上,你猜不出任何情绪。

璐璐的检测分析报告显示,她比正常人多了一条21号染色体,即21三体综合征(唐氏综合征)。正常人为一对21染色体,但唐氏儿由于母亲或父亲的卵子或精子在减数分裂时,第21号染色体未能正常分开,导致胎儿多出一条21号染色体。患者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。

璐璐身上即有唐氏儿80%的临床特征。她没有鼻骨,左手大拇指指骨上多了一节指头,全身肌张力弱,直到现在都无法双腿直立站稳,更不会走路。唯一学会的话便是“爸爸、妈妈”。

每周一到周四,璐璐都要去康复中心进行各半小时的语言和身体的康复训练。

杨柳用了两年时间接受这一切。起初,她把自己锁在家里,整夜以泪洗面。趁家人出门,她开过两次煤气,吞过安眠药,吃上抗抑郁的药物,整个人差点垮掉。

“如果当初检测出是唐氏儿,无论如何我也不会让孩子来世上受苦。”杨柳说,怀孕14周时,天津华大医学检验所曾为她出具了胎儿染色体检测临床报告单,结果显示为低风险。

“是医生推荐我做的无创基因,她多次告诉我,结果是好的,没啥问题,我也就信了。”事后,她发现与她经历相似的家庭约五六十家。

7月13日,一篇《华大癌变》的报道在网络发酵,文中讲述湖南长沙某位母亲,质疑以华大基因为代表的无创基因技术未能起到筛查作用,导致自己生出“13号染色体长臂缺失综合征”的婴儿,且不予理赔。

这篇文章在一个叫做“无创假阴”的QQ群里引发了激烈讨论。“都说无创基因有99%以上的准确率,偏偏我们就是这不到1%了?”大家愤愤不平。这个近百人的QQ群里,30岁以上的产妇居多,分布在全国各地。

据统计,群内半数以上成员是从各大医院或基因检测机构获得无创基因检测的临床报告单,并在被告知“低风险”后生下唐氏儿。

为这些母亲提供基因检测项目的公司集中在华大基因、广州金域医学检测中心、贝瑞和康和湖南家辉等。

群主李莹的遭遇和杨柳类似。2016年11月初,在西安高新医院产检的李莹收到湖南家辉遗传专科医院出具的无创基因检测报告,结果为低风险。医生瞥了一眼说:“没事”,34岁的李莹没再考虑做羊穿诊断。

男孩出生起就伴随着重症肺炎,出生后20多天里,几次因呼吸困难而咽气。“群里有两个唐宝已经因为器官畸形、衰竭离世”,李莹没想到,生二胎变成了一场生死搏斗。

“当初直接做羊穿得了,哪有这些事”、“无创基因存在的意义是什么,骗钱吗?”群里每天都有人发问。

产检新技术

去年,杨柳的丈夫买了一本《染色体、基因与疾病》的生物学专业书籍,578页的书上他标注了多处。

“书上说基因检测需要大量的样本来做数据分析,尽可能接近完整的基因图谱,我倒要看看这个无创基因技术到底是怎么做到的?”他迫切寻找答案。

2008年,香港中文大学的卢煜明教授从某个孕妇血液中游离的胎儿基因样本中发现第21号染色体多出一条,检测出胎儿患有21-三体综合征。他将这个检测技术申请技术专利,并将其称为无创基因检测。

华大基因获邀参与了技术的早期研发。该公司“无创基因检测”项目的负责人赵立见接受新京报记者采访称,当时21三体的检出率仅为98%。

在这项技术发明之前,传统的检查唐氏综合征的手段是唐氏筛查和羊水穿刺,同时配合产前超声波等其他手段。

无创基因检测技术发明后的两年,华大基因在深圳和珠海的三家医院抽取了3177例孕妇的血样,通过对母亲血浆中胎儿游离的基因排序,分析、推断胎儿的基因组信息,检测出了胎儿的21三体、18三体和13三体(唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征)三种染色体数目异常,经过羊水穿刺验证,三项检出率平均值高于99%,误诊率0.2%。

“这就验证了无创基因技术的临床适用性。它的进步在于,相比起传统唐氏筛查65%-70%的准确率,无创基因的精准度更高。且是非侵入性的产检方式,”赵立见总结。

羊水穿刺可以通过对羊水中胎儿完整的基因序列进行核型分析,查出所有染色体异常情况,准确率几乎是百分之百。唯一不足的是检查的流产和感染率为0.5%-1%。

但无创的缺陷也显而易见。赵立见分析了湖南妈妈的案例,胎儿13号染色体部分缺失属于染色体质量的问题,但同样会导致孩子智力低下,器官发育不良,畸形等。“目前的技术手段还很难检测到这些万分之几概率的出生缺陷。”

如果用拼图来比喻无创基因技术的原理,“拼图的方片多了少了很容易发现,所以染色体数目异常的检出率高,拼图的短板在于纸片贴合处的缝隙难以填补,这些缝隙便像是胎儿全基因图谱上缺失的染色体结构异常片段,你很难猜对缺失的颜色是什么,所以检测率不高。”赵立见说。而杨柳的女儿璐璐属于那1%的漏诊。

“基于无创基因的局限性和近1%的漏检率,将它定义为筛查手段,非诊断结果。”赵立见解释,若无创基因检测结果为低风险,说明胎儿患筛查目标疾病风险很低,不排除其他异常可能性,医生需要根据产妇个体的情况和超声等其他产前检查提出有针对性的诊断建议。

自无创基因技术问世以来,全国已经有十几家生物科技公司投入到无创基因检测的项目中,分割产前诊断的市场。仅华大基因一家,从2010年至今,共收集到全国248万例样本,检测出16230多例唐氏综合征胎儿,漏检70多例。

从私下合作到官方认可

从医学上统计,我国唐氏综合征的发病率为1/800左右。研究报告中显示,唐氏综合征的发病风险随着孕妇年龄增大而提高,30岁时为1/1000,40岁时增高到1/100,也就是说,年龄越大的产妇,生产唐氏儿的几率越高。

“随着年龄增长,男女的精子和卵子质量在下降,细胞分裂时染色体不分裂可能性随之增加”,中国人民解放军空军总医院的妇产科原主任,现太和妇产医院产科主任刘华平认为这是导致出生缺陷的重要因素之一。

2013年,单独二孩政策开始实施,高龄产妇不断增加,据北京市妇幼健康工作数据统计,2014年北京市唐氏综合征的发生率为1.09‰(1/913),比2013年发生率提高0.06‰。

2011年,刘华平经手的2000个新生儿中出现了3例唐氏儿。三位产妇分别为42岁,37岁和未满30岁,未满30岁的孕妇唐筛提示高风险,出于对流产的恐惧,三人并没有做羊水穿刺。

2010年,华大基因向相关部门申请无创基因技术的技术许可时并未通过,无法正式推广。

赵立见等人听闻某医院刚出现一起羊水穿刺流产事件。孕妇在医院门口站了近两月,手举横幅,高喊“还我孩子”。他们认为这是推广无创基因的好机会。相比有流产几率的羊水穿刺,无创基因可以大大减少这类医患问题。他们开始和一些医院联合成立实验室,开展无创基因检测的临床研究和应用。

无创基因技术开始以私下和医院合作的方式推广开来。

但在推广过程中,无创基因技术也经历“伪技术”、“招摇撞骗”的质疑,许多城市的三甲医院以没听说这项技术为由将之拒之门外。

中途,因为境外器材的资质审批问题,加上各类公司无序竞争造成对技术的过度吹嘘,误导患者,原国家卫计委和食药监局曾短暂叫停无创基因检测的市场准入。

2014年,华大基因研究发明了国内第一台基因测序仪和试剂,技术终于被法律认可。

近日,国家卫健委复函新京报记者表示,2015年,原国家卫计委在107家产前诊断机构中开展了高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作。在一年多的试点基础上,该委印发《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》(以下简称《通知》),发布了相关技术规范,要求各地规范提供孕期外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断服务,满足群众需求。

一年后,刘华平参加《产前筛查咨询证》的培训,发现无创基因检测技术已经被纳入考核内容中,且获得证书的医生才能出具无创基因技术的临床诊断报告。

“在新技术的广泛应用中,只有加强行业规范,普及知识更新,才能解决医疗咨询中需求和资源不匹配的难题,降低唐氏综合征的发生。”刘华平说。

基因检测不等于诊断

比起理解技术的晦涩深奥,“无创假阴”群里的妈妈在医院的产检操作过程中有更多的感同身受,“太不规范了”。

近日,华大基因官网上《致孕妇妈妈的一封信》中提到,“有效、准确、全面的产前检查依旧是‘传统产检+基因筛查+高风险人群产前诊断’这一方式”。

国家卫健委回复新京报记者也表示,孕妇外周血胎儿游离DNA产前检测技术临床应用定位为“近似于产前诊断水平的”、“目标指向精确的”产前筛查技术。

另外,国家卫健委表示,根据国内外临床研究结果表明,该技术用于21三体、18三体、13三体产前筛查有较好效果,但仍存在假阴性和检测失败病例,尚不能取代染色体核型分析(诊断金标准)作为产前诊断结果。

但杨柳称,起初医生并没告诉她还有羊水穿刺等其他诊断方法。

2015年9月,杨柳在医院产检建档。考虑到37岁高龄,在做完常规血尿和超声波检查后,医生建议她做无创基因检测。

“她们说我是高龄产妇,又是二胎,最好做无创基因。”杨柳描述,前后两名为她产检的大夫都主动为她开过无创基因检测的单据,但均未向她做任何说明。

2015年11月5日,杨柳拿到一份由天津华大检验所出具的检测临床报告单,显示结果描述为:提示胎儿21三体、18三体、13三体均为低风险。

后期的B超检查中,医生告知她,胎儿腿短,胎位不正,并向她咨询了无创基因检测结果。“无创基因低风险的话,应该问题不大,不用担心。”她放心地生产了。

回顾产检过程,产检医生从未向杨柳介绍各项产前筛查与诊断方式的适用范围和漏检风险。2017年9月,她以医生未尽到告知义务为由将医院告上法庭。

她拿出曾签署过的无创基因申请单,临床检测报告,无创基因产前筛查宣传册等,“医生啥也不说,你看这些密密麻麻的专业术语,像在看天书,谁能看懂?”杨柳反问道。

“孕妇不具备看懂这些说明的技术水平”,刘华平深知,医疗咨询中,信息和权力的不对等对医患关系的伤害,她曾要求产科医生必须知情告知孕妇每项检测的适用范围和风险。

“即使无创基因检测低风险,但在后期B超中发现胎儿颅脑结构发育异常,脑室过宽,肾盂增宽或心脏结构异常等唐氏综合征的软指标,也要及时作出诊断建议。尤其是35岁及以上的高龄产妇,未做羊穿需要签署放弃说明。”刘华平医生称,医疗规范中,产检诊断都以文字形式在医院存档,以便后期分析,随访和判定医疗责任。

国家卫健委回复新京报记者称,孕妇外周血胎儿游离DNA检测技术仅为产前筛查和诊断技术的一个环节,要与上游的筛查前咨询和下游的后续诊断、追踪随访、诊断后咨询等多个环节相互协同形成完整服务链。

根据卫健委的《通知》要求,仅有产前筛查或产前诊断机构在综合评估孕妇情况,制订产前筛查方案后才能建议进行孕妇外周血胎儿游离DNA 产前检测,产前筛查机构必须与相应产前诊断机构建立协作关系,最终临床报告需由产前诊断机构出具。

“也不能因此否定无创技术,它为传统的产前筛查与诊断方式作了补充。”刘华平给予认可。对于羊水穿刺,“年龄越大的产妇越是恐惧,很多人是抗拒的态度”。刘华平举例,尤其在试管婴儿、母亲是RH阴性血,肝炎病毒等特殊情况下,做羊穿的风险比正常人更大。

“而在产前筛查检测的一系列方式中,同样是抽血,唐筛遗漏的比例比无创基因多至少29%。从方法论上看,唐筛会将孕妇年龄计算进唐氏综合征的风险值评估中,完全不适用于高龄产妇,所以我们不给35岁及以上的孕妇做唐筛。”刘华平觉得,在这种骑虎难下的情况下,无创基因就是解决问题的武器。

去年,杨柳的官司无疾而终。在法院庭审时,医院拿出一份曾由杨柳写着:“要求无创基因”的产前诊断知情书,下方签了自己的名字。她拼命摇头,“明明是医生让我这么写”。杨柳无法证明医院存在误导,只好撤诉。

无资质的医院被叫停

2018年初,在群里妈妈的提示下,杨柳发现,曾给自己做无创基因检测的医院并没有资质开展无创基因检测项目。

杨柳跑到医院大闹,拉着排队就诊的孕妇的手挨个说,“你们千万别听医生忽悠,这里不能做无创基因,医生啥也不懂。”随后,她被保安带走。

6月19日,杨柳从权威渠道获知,该医院从未获批为产前诊断单位。

据李莹统计,2015年1月15日至2016年10月27日的试点期间,群里与杨柳有相同经历的妈妈达70%以上。她们无法抹去脑海中这样的假设,如果是在有资质和能力提供服务的医院做产检,也许就能避免唐氏儿的出生。

如今,大部分没有产前诊断资质的医院已被卫健委叫停无创基因技术。

2016年10月底,原国家卫计委出台上述《通知》代替试点工作。国家卫健委告诉新京报记者,2018年5月,卫健委汇总了截至2017年12月31日的全国经批准开展产前诊断技术的医疗机构名单,共有340家。

新规范发布后一周,李莹在西安高新医院见到了这样一幕:实验室门口的女业务员,一手数着1800元的检测费,另一只手飞速发着申请单和保险单,“快填快填”,两小时后,她把一堆5ml的血样塞进一个女士黑色手提包中,走进医院旁的小餐馆就餐。

国家卫健委的相关要求中说明,“室温下暂时保存与运转,须用专业血浆保存管,且双人复核”,李莹提出质疑,这些环节该由谁监管保障呢?

监管的漏洞和缺位尚未得到根本性解决。7月20日下午,记者在探访中发现,孕妇对于无创基因技术和规范管理知之甚少。记者从医院就诊中的孕妇处得知,医生曾推荐她们做无创基因检测,“他塞给我一个正方形小纸条,上面写着名为‘付芳’的联系方式”,孕妇李悦说。

今年4月10日,李悦见到了付芳。她记得,当时填写的申请资料里还包括“推荐医生”一项。

付芳现场介绍了检测价格为2300元和3860元两个档次的无创基因项目。“她说贵一点检测项目多,有32项,具体是什么不清楚,还多次强烈推荐我做贵的。”

一周后,盖着“爱普益光学检验中心”专用章的“无创基因产前基因检测报告”寄到了几位孕妇家中。

针对无创基因技术开展中出现的乱象,国家卫健委表示,他们下一步将从四个方面开展工作,其中包括将完善各地产前筛查与产前诊断服务网络,定期公布全国产前诊断机构名单,引导群众选择具备资质的医疗机构进行产前筛查与诊断;开展专项整治行动,督促医疗机构加强内部管理,畅通投诉举报渠道,查处违法违规行为,主动接受社会监督;加强专业人员培训,不断提高产前筛查与诊断服务能力和服务水平。另外,鼓励各地广泛开展内容丰富、形式多样的宣传教育活动,教育广大孕妇提高自我保健意识,正确认识各类产前筛查与诊断技术的效果和局限性。

(杨柳、李莹为化名)

新京报记者 赵蕾 实习生 丁文婷 张馨鹤

相信大家应该知道进行促排卵是我们试管婴儿助孕过程当中一个非常重要的环节,而且这个环节决定了我们试管婴儿治疗后期当中所能够获得卵子、胚胎的数量还有质量。在促排期间女性朋友该如果做才能可以养护好卵巢,从而使得自己可以获得一个满意的妊娠结局呢,另外,试管婴儿治疗过程当中取卵方面的问题具体该如何理解呢,针对这些疑问,今天来给大家一一分析,拿好小板凳,认真听好哦。

促排卵会不会导致卵巢早衰

其实上述提到的这写问题是众多进行试管婴儿治疗的女性都非常关注的的问题。特别是试管婴儿促排后女性会不会卵巢早衰,我们都知道在自然周期当中,一个月女性仅仅只有一个卵泡得以发生并且排卵,而试管婴儿的促排卵后一次性排了这么多颗卵子,这样做会不会加速女性卵巢的衰老吗?可以明确地告诉大家:不会。

促排卵的治疗并没有打扰到女性卵泡池当中的始基卵泡,一般1到2次的试管婴儿促排卵治疗并不会加速卵巢衰老的速度。而且对于排卵障碍问题或是人工授精的促排卵来说,在每个周期当中大约生长1到2个卵泡,这个情况就更不必担心了。

那么, 试管婴儿取卵少的原因是什么?

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 一、试管获得卵子数少可能得因素有哪些?

通过我们前面简单的理解诶试管婴儿促排卵的原理,我们应该知道在试管婴儿助孕的过程当中,造成获卵数短目少的原因也显得更为容易理解了。主要有以下这些原因:

(1) 高龄因素:因为女性的卵泡池当中的卵子的数目会随着女性的年龄的增加而逐年减少,导致促排卵取卵所能够获得的卵子的数量也将变得越来少。

(2) 卵巢早衰:对于少数年轻人来说,卵巢的提前衰老,以及卵泡池当中卵子数目的提前变少这些情况会导致,试管婴儿促排卵治疗在取卵的时候所能够获得到的卵子的数量也将变少。

(3) 卵巢低反应:卵泡池当中的卵泡如果对外源性给予的促卵泡的生长激SU反应比较差的话,则会比较难以成长和成熟,这也将造成你获得的卵子的数量随之变少。

(4) 空卵泡:如果女性的卵泡池当中的基础卵泡的数量并没有什么问题,只是卵泡当中的卵子有所缺失,好比鸡蛋当中只有鸡蛋清而没有鸡蛋黄,这种情况就算取卵后胚胎学家也没有办法找到卵子,这也同样是能够导致获得的卵子数量短少的中医药原因之一。需要注意的是,在实际的临床工作当中,空卵泡综合征的发生概率是相当低的多数患者无需担心这个问题。

(5) 其他因素:如果取卵技术并不够成熟的话,则有可能会造成卵子的丢失,不过这种情况的发生率也同样是很低的,由于每个取卵医生他们都已经经过了十几年之久的非常严格培训和实际操作,并且正规医院当中取卵的技术经过上级医生的长期观察以及及时的监督后才可具备独自进行取卵手术的资质,因此大家选择有资质的医院进行治疗可以放心这一方面。

 二、哪些患者需要进行卵巢预处理

为了帮助迎来更满意的促排结局,医生通常会为一部分有需要的患者量身定制出个性化的卵巢预处理的治疗方案。

对于患者的卵巢功能是正常的,而且无合并症的患者,一边只需常规去补充叶酸、维生素还有微量元素;规律进行每天的生活,合理进行膳食,缓解心理压力就可以了。

2.对于多囊卵巢综合征(PCOS)、或者是月经不规律、卵巢功能低下的这类患者,我们则可能需要结合患者的一些具体情况,选择最为适合的预处理方案,包括比如有口服短效避孕药来控制女性的月经周期,这样做可以更为顺利地进入到试管婴儿治疗的流程当中。

3.对于那些中枢性低促性腺激SU低性激SU的女性而已,可适当服用一些雌激SU和孕激SU,让内分泌水平能够接近正常低值,从而再增加卵巢对促性腺激SU的敏感性。

 三、促排期间生活上要注意

1、注意休息

促排卵期间女性朋友应该注意不要让自己过度的劳累,特别是促排卵的后期的时候更要注意的是多休息,不要进行重体力的劳动或者是剧烈的活动。

 2、多摄入一些蛋白质

日常应该注意适当多吃一些富含蛋白类的食物,不过任何事都不能过于极端,适当硬多摄入一些蛋白质含量高的食物就可以了,千万不要过量食物。

3、不可剧烈运动

促排治疗期间是可以适当进行运动的,不要应该注意避免出现拿扭转与冲击性非常大的那类动作。如果是自己在家进行锻炼的话,则建议大家不要尝试那些太激烈、和没做过的动作,比如像瑜伽当中一些扭转弯曲类的体式在此阶段就不要贸然去尝试。

4、不可熬夜、远离毒害

注意休息非常重要,促排治疗期间千万不能熬夜,熬夜非常不利于卵泡和子宫内膜的生长,早睡早起,另外,还要督促自己能够保持平和的心态,每天都有良好的睡眠;不要让自己感冒、发烧;不要去接触那些有毒、有害的物质,比如新装修的房屋、或者是避免使用化妆品和香水等。这些作法都是有可能让女性的卵巢能够保持在一个相对好的状态当中的,也可以帮助女性朋友获得到一个更为满意的促排结局。

 四、重视

整个

周期中的注意事项

1、取卵前

在取卵开始前的八小时要注意禁食、禁水,一直到取卵完成后经医生允许之后方可进食,保持情绪方面的放松,对于一些化学物品应该注意尽量远离,别涂指甲油。

 2、取卵后

在取卵后,饮食要以清淡食物为宜,可适当喝一些富含维生素或者是利尿的饮品,比如鲜榨橙汁、葡萄汁等。

3、移植后

为了使妊娠率得到很好的提高,在胚胎移植后,女性务必进行合理的保胎,只有做这样才可以很好地去帮助胎儿更好的着床并成长发育。在胚胎移植后的48小时当中尽量要注意卧床休息,不要出喜爱拿过于剧烈的运动,为了避免便秘的出现,在饮食方面务必选择易消化的食物。

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